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Title: Estudos de SNPs no gene do transportador serotoninérgico avaliados através das possíveis alterações na estrutura 3-D e sua ligação com paroxetina e citalopram
Other Titles: STUDIES OF SNPs IN THE SEROTONINERGIC TRANSPORTER GENE ASSESSED THROUGH POSSIBLE CHANGES IN THE 3-D STRUCTURE AND ITS INTERACTION WITH PAROXETINE AND CITALOPRAM
ESTUDIOS DE SNPs EN EL GENE DEL TRANSPORTADOR SEROTONINÉRGICO EVALUADOS A TRAVÉS DE LOS POSIBLES CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA 3-D Y SU INTERACCIÓN CON PAROXETINA Y CITALOPRAM
Authors: Costa, Rafael Felipe Medeiros da
Keywords: ISRSs;SSRIs;Psicofarmacologia;Psychopharmacology;Polimorfismos;Polymorphisms
Issue Date: 7-Dec-2017
Publisher: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Citation: COSTA, Rafael Felipe Medeiros da. Estudos de SNPs no gene do transportador serotoninérgico avaliados através das possíveis alterações na estrutura 3-d e sua ligação com paroxetina e citalopram. 2017. 86 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação de Biomedicina)- Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal-RN, 2017.
Portuguese Abstract: A Serotonina, e um importante neurotransmissor humano que depende da proteína transportadora de serotonina (SERT) codificada pelo gene SLC6A4 para sua receptação da fenda sináptica. Esta proteína é alvo de uma classe de farmacos com atividade para inibir seletivamente a recaptação de serotonina - ISRS. Diversos estudos embasam a importancia destas moleculas, a serotonina e seu transportador, para o desenvolvimento da melhor farmacoterapia mitigadora de um amplo espectro de psicopatologias, doenças como depressão, transtornos de ansiedade e comportamento psicopata entre outras relacionadas à serotonina. Com a recente publicação da determinação da estrutura 3D da SERT, foi possível conhecer os aminoácidos envolvidos na interação molecular com os fármacos Citalopram e Paroxetim no sitio alostérico. O presente estudo têm por objetivos: i) Avaliar e selecionar os SNPs do gene SLC6A4, depositados no banco dbSNP Short Genetic Variations do NCBI, que alteram aminoácidos no transportador serotoninérgico; ii) Gerar proteínas polimórficas do transportador serotoninérgico para cada SNPs selecionado no item i); iii) Obter modelos proteicos 3-D através de Modelagem por Homologia de cada uma das proteínas polimórficas do transportador serotoninérgico geradas no item ii); iv) Avaliar a interação dos fármacos Citalopram e Paroxetim com as proteínas SERT selvagem e polimórficas através de Docking Molecular. No banco de dbSNP, foi encontrado um polimorfismo na posição 497 contendo dois SNPs que foram denominados SERT_Thr497Ala e SERT_Thr497Met. Após a obtenção da estrutura primaria das proteínas polimórficas SERT_Thr497Ala e SERT_Thr497Met em formato FASTA e também da proteína SERT humana, foi possível a Modelagem 3D por Homologia utilizando como moldes os dados da estrutura 3D da SERT PDB: 5I6X no servidor SwissModel. Ambas proteínas SERT polimórficas exibem importantes mudanças na sua estrutura 3D quando comparada com a selvagem e o cristal de referência. As simulações de docking molecular no SwissDock com a proteína SERT selvagem quanto dos polimorfismos foram realizadas considerando o sistema fixo e flexível. Ambas experiências de simulação do docking molecular com os fármacos Citalopram e Paroxetina revelam uma interação diferenciada que são intrínsecas as diferenças estruturais. Nossos dados sugerem que SNPs encontrados em populações humanas que resultam em alterações na estrutura tridimensional proteína SERT podem estar relacionados com efeitos farmacológicos diferentes do esperado na inibição seletiva da recaptação de serotonina por Citalopram e Paroxetina.
Abstract: Serotonin, and an important human neurotransmitter that depends on the serotonin transporter protein (SERT) encoded by the SLC6A4 gene for its reception of the synaptic cleft. This protein targets a class of drugs with activity to selectively inhibit serotonin reuptake - SSRIs. Several studies support the importance of these molecules, serotonin and its transporter, to the development of the best pharmacotherapy to mitigate a broad spectrum of psychopathologies, diseases such as depression, anxiety disorders and psychopathic behavior among others related to serotonin. With the recent publication of the determination of the 3D crystal structure of SERT, it was possible to know the amino acids involved in the molecular interaction with the drugs Citalopram and Paroxetim in the allosteric site. The present study aims to: i) Evaluate and select the SNPs of the SLC6A4 gene deposited in the NCBI dbSNP Short Genetic Variations database, which alter amino acids in the serotoninergic transporter; ii) Generate serotonergic transporter polymorphic proteins for each selected SNPs in item i); iii) Obtain 3-D protein models through Homology Modeling of each of the polymorphic proteins of the serotoninergic transporter generated in item ii); iv) To evaluate the interaction of the drugs Citalopram and Paroxetine with wild and polymorphic SERT proteins through Docking Molecular. In the dbSNP database, a polymorphism at position 497 was found containing two SNPs which were named SERT_Thr497Ala and SERT_Thr497Met. After obtaining the primary structure of the polymorphic proteins SERT_Thr497Ala and SERT_Thr497Met in FASTA format as well as the human SERT protein, it was possible to 3D Modeling by Homology using the 3D structure data of the SERT PDB: 5I6X on the SwissModel server as a template. Both polymorphic SERT proteins exhibit important changes in their 3D structure when compared to wild type and reference crystal. The molecular docking simulations in the SwissDock with the SERT wild protein and the polymorphisms were performed considering the fixed and flexible system. Both simulation experiments of the molecular docking with the drugs Citalopram and Paroxetina reveal a differentiated interaction that are intrinsic to the structural differences. Our data suggest that SNPs found in human populations that result in alterations in the three-dimensional structure SERT protein may be related to pharmacological effects different from that expected in the selective inhibition of serotonin reuptake by Citalopram and Paroxetine.
URI: http://monografias.ufrn.br/jspui/handle/123456789/5893
Other Identifiers: 2012971008
metadata.dc.description.embargo: 2021-12-14
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